在早期，由于纵隔空间较大，肿瘤较小时往往无明显症状，多在体检做胸前X光、CT等影像学检查时偶然发现。随着肿瘤增大，开始挤压或侵犯周围组织器官，症状逐渐显现。
当肿瘤挤压气管、支气管时，患者会出现咳嗽，起初多为兴奋性干咳，无痰或少有少量白色黏液痰。随着病情进展，气道阻塞加重，咳嗽加剧，可伴有呼吸困难，表现为呼吸急促、喘息，活动后症状明显加重，严重时即便在安静状态下也会感觉气促，甚至出现端坐呼吸，即只能坐着呼吸，无法平卧。
若肿瘤侵犯喉返神经，会导致声音嘶哑，患者发音变得低沉、粗糙，甚至失声；挤压上腔静脉时，会引起上腔静脉综合征，表现为头面部、颈部及上肢水肿，皮肤呈现紫红色，胸壁静脉扩张，患者会感觉头颈部胀满不适。
当肿瘤侵犯纵隔内的神经组织，会引发疼痛。如侵犯胸壁神经，会出现胸背部疼痛，疼痛可为持续性钝痛，也可能在咳嗽、深呼吸时加重；累及食管，患者在吞咽食物时会有哽噎感，随着病情发展，吞咽困难逐渐加重，从难以咽下固体食物，发展到连流质食物也难以咽下。
此外，纵隔癌还可能伴随一些全身性症状。肿瘤释放的肿瘤标志物和炎性介质，会导致患者出现发热，多为低热，体温在37.3℃-38℃之间，部分患者会出现盗汗，即在入睡后出汗，醒来后汗止。病情进展时，患者还会出现体重下降、乏力、食欲不振等全身消耗症状，严重影响生活质量。
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