如非药物治疗无效，可根据关节疼痛情况选择药物治疗。对于手和膝关节骨关节炎，在采用口服药前，建议局部药物治疗。局部外用药可以有效缓解关节轻中度疼痛，且不良反应轻微，如非甾体抗炎药的乳胶剂、膏剂、贴剂和非擦剂等。
1、止痛药
骨关节炎患者可选择对乙酰氨基酚止痛药。老年人对非甾体类抗炎药易发生，故可先选用一般镇痛剂，如对乙酰氨基酚。对不适于应用其它抗炎镇痛药的患者，如胃肠道疾病、血友病、出血性疾病、抗凝治疗的患者尤其适用。每日剂量不超过4000mg。
非甾体类抗炎药也是常见的药物，如消炎痛、扶他林、诺松等，可迅速改善功能，缓解疼痛，减轻炎症、肿胀等，但不能治疗原发病，或防止疾病发生、发展。老年人易对非甾体类抗炎药产生不良反应，尤其应注意胃肠道和肾脏的。
2、促进软骨恢复的药物
如维固力(硫酸氨葡萄糖)、葡立(氨基葡萄糖)等，可缓解和改善疼痛、肿胀等，改善活动功能。
3、透明质酸
透明质酸为关节液的主要成分，也见于关节软骨，如口服药物治果不显著，可联合关节腔内注射透明质酸钠类黏弹性补充剂，对缓解症状及保护关节软骨有一定作用。注射前应抽吸关节液。
4、糖皮质激素
对药物治疗4-6周无效的严重骨性关节炎，或不能耐受药物治疗、持续疼痛、炎症明显，以及关节周围肌腱炎的患者，可予关节内或病变部位行糖皮质激素局部注射。
但是糖皮质激素注射本身可损害软骨，引起感染，若长期使用，可加剧关节软骨损害，加重症状。因此，不主张随意选用关节腔内注射糖皮质激素，更反对多次反复使用。
