随访过程中RA患者累积激素停用率的KaplanMeier生存曲线在停用激素的患者中，超过半数的患者停用激素时处于临床缓解状态，且超过2/3的患者在停用激素后的6个月内未出现疾病复发。
导语
今天是关节炎日。据统计，全关节炎患者有3.55亿人。在亚洲地区，每六个人中就有一人在一生的某个阶段会患上关节炎。
作为该领域的专家，我院风湿免疫科主任张卓莉教授就糖皮质激素在类风湿关节炎治疗中的变迁与大家进行分析，从糖皮质激素的获益、不良反应、减停方案到真实事件情况进行了全方位的介绍，同时对激素应用的“诗和远方”进行展望，对临床医生在实践中更合理地使用激素提供了很大的帮助。
糖皮质激素地位，不可撼动
类风湿关节炎(RA)是一种慢性病，随着病程的延长，患者残疾及功能受限发生率升高，造成患者身体机能、生活质量和社会参与度下降。控制病情、减少致残率，改善患者的生活质量是RA治疗的终目标。近一百年来，RA药物从非甾体类抗炎药(NSAIDs)、传统合成改善病情抗风湿药(csDMARDs)、糖皮质激素到生物制剂、小分子靶向药物，百花齐放，为广大RA患者提供了丰富的治疗选择。
RA治疗药物进展其中，谈到糖皮质激素，每一位风湿免疫相关专业的小伙伴都不会陌生，作为许多风湿免疫病治疗中的基石，糖皮质激素一直让人爱恨交加，它给患者带来受益的同时，又有增加的风险。糖皮质激素的作用机制在于强效抗炎和免疫抑制。糖皮质激素可通过降低毛细血管通透性，抑制炎性浸润和渗出，从而使细胞间质的水肿消退，达到缓解关节肿胀与疼痛的作用，还通过与糖皮质激素受体结合增加抗炎基因转录，抑制炎症因子的生成;此外，糖皮质激素可以抑制抗体反应，抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原的作用，并调节淋巴细胞数量和分布，干扰和阻断淋巴细胞的识别。
激素治疗RA：历久弥新，获益明确
1948年，Phillip Hench首次将可的松应用于治疗RA，表现出无与伦比的改善关节肿痛症状的能力。几十年来，各种临床试验均验证了激素治疗RA的显著。其中一组来自北欧风湿病战略试验和登记中心(NORD-STAR)的研究人员对814名未接受过治疗的RA患者进行了实验，比较了四种甲氨蝶呤(MTX)联合治疗方案给药24周的效果，发现MTX联合口服激素或关节腔注射激素的治疗策略并不劣于MTX联合生物制剂。▌早期、大剂量使用糖皮质激素1997年，Boers等人对于早期活动性RA患者给予初始泼尼松60mg/d，6周内减至7.5mg/d维持至28周，后继续减量，35周时停用。结果显示多数患者症状快速、显著改善，并且明显抑制关节破坏的进展。BeSt研究是对RA治疗策略的长达10年的多中心随机对照临床试验。508名病史<2年的早期RA患者被随机分为4组，即序贯csDMARDs单药治疗组;上台阶csDMARDs联合治疗组;初始csDMARDs联合激素治疗组(初始泼尼松60mg/d);初始生物制剂联合治疗组。研究发现，在10年的随访过程中，各组的达标率都超过80%，各组功能水平[健康评估问卷(HAQ)评分]、影像学进展、生存率均无显著差异。
Best研究10年随访各组达标率均>80%▌小剂量激素许多临床研究已经证实，小剂量激素不仅能够快速、有效控制炎症，缓解患者的关节症状，还具有抑制骨破坏进展的作用。一项为期2年的RCT显示，对于早期活动性RA患者(病程≤1年)，与单用csDMARDs相比，激素与csDMARDs联用能更快控制RA疾病活动度，延缓放射学损伤。一项多中心、双盲、包含236名RA患者的CAMERA-Ⅱ研究显示[4]，初始治疗采用MTX联合小剂量激素方案可以控制炎症、缩短达到缓解时间、提高缓解比率、减少csDMARDs的使用，此外小剂量激素治疗RA影像学和功能获益明确，与单纯使用MTX组相比，MTX联用激素可延缓关节侵蚀进展，改善功能状态。
激素可以延缓影像学进展，改善功能状态由于激素的诸多作用，2019年EULAR的RA推荐中提到，起始/更换csDMARDs时，可选择不同剂量或不同给药方式的糖皮质激素进行治疗。
“天使”或“魔鬼”：
激素治疗与担忧并存
尽管糖皮质激素在治疗RA中发挥着重要作用，但同时也常被乱用滥用，长期、大量、不合理的使用糖皮质激素会给患者带来不堪设想的后果。一项GLORIA研究讨论了患者和医生关于低剂量糖皮质激素治疗RA的和性。患者和医生均对小剂量糖皮质激素表现出高满意度，然而83%的患者对性存在担忧，医生认为低剂量激素持续2年后，内分泌、眼科、皮肤的不良事件影响会显著增加。
激素的诸多不良反应ESPOIR研究探讨了糖皮质激素治疗早期RA患者的10年随访结果[6]，入组的608例患者中，397例为激素组，211例为无激素组，共记录到10例患者死亡，18例心血管疾病，32例骨折，35例严重感染，严重不良反应的发生率在糖皮质激素组更多(71例vs24例)。在随访第1年，激素相关不良事件风险为0.46，在第10年，风险为6.83，这项长达10年的研究提示，激素相关不良反应具有显著的时间依赖性，即激素不良反应，使用时间是关键。
激素减停的理想和现实
由于激素相关不良反应具有显著时间依赖性，在RA的管理指南中，对于糖皮质激素的使用时间要求越来越严苛。2022EULAR指南提出，激素给药途径无过多限制(无需小剂量)，但需要在3个月内尽快减量和停用。
RA管理指南中，激素观念的变迁但是理想如此，真实下激素治疗的RA患者减停情况如何呢?停用激素后的复发情况如何呢?张卓莉教授研究团队以原创性论著形式在风湿病学期刊AnnalsoftheRheumaticDiseases(《风湿病年鉴》，IF=27.973)发表文章，首次揭示了在csDMARDs治疗背景下，RA患者糖皮质激素减量和停用的动态变化和临床特征。
按照预定的纳排标准对TARRA队列的1432例RA患者进行筛选后，共纳入207例初次起始激素联合csDMARD的RA患者。入组患者起始中位泼尼松龙或等效剂量为10(5-10)mg/d，第3个月时降至7.5(5-10)mg/d，第6个月时降至5.0(2.5-10)mg/d，直至第48个月减为0(0-5.0)mg/d。在中位38.6个月的随访中，59.9%(124/207)的患者停用了激素。在第6个月、1年、2年和3年，累积激素停用率分别为9.7%、26.6%、48.0%和58.6%，激素中位停用时间为27个月。
随访过程中RA患者累积激素停用率的KaplanMeier生存曲线在停用激素的患者中，超过半数的患者停用激素时处于临床缓解状态，且超过2/3的患者在停用激素后的6个月内未出现疾病复发。真实研究中，激素的中位使用时间为27个月，与指南中要求的3个月差距甚远，当激素在3个月内停药失败时，应该转换治疗方案，加csDMARD或b/tsDMARD。研究显示在bDMARD或tsDMARD的背景治疗下，停用激素的中位时间分别为10.1月及18.3月。
减停激素的诗和远方
在张卓莉教授的真实研究中，在对2014年前后就诊的患者进行分析发现，在2014年后RA患者停用激素的中位时间明显缩短，而停用率显著提高(20.0月vs.36.0月;64.1%vs.56.5%，p=0.002)，这提示人们减停激素的意识越来越强。此外张教授提到，目前b/tsDMARD的可及性不断改善，并且现在逐渐强调个体化减停激素，即制定证据指导下的减停方案，并对难以停用激素的预测因素进行探索，新型激素制剂如脂质体激素、选择性激素受体激动剂不断被研发，这些新型激素均可以减少不良反应，总之激素减停，未来可期。
